الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في الصدفية والتصلب. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التصلب المتعدد

جدول المحتويات:

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في الصدفية والتصلب. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التصلب المتعدد
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في الصدفية والتصلب. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التصلب المتعدد
Anonim

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة هي أعجوبة الهندسة الوراثية. أنها تساعد على التخلص من العديد من الأمراض. تعتبر المستحضرات التي تعتمد على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الأحدث. بعد ذلك ، دعنا نتعرف على ماهية هذه العناصر ، وما الفوائد التي تجلبها.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

معلومات عامة

لم يبدأ استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة إلا مؤخرًا. لعدة عقود ، كان من المستحيل التخلص من بعض الأمراض.وتشمل هذه ، على وجه الخصوص ، الأورام وأمراض المناعة الذاتية والمعدية وأمراض القلب والأوعية الدموية. يتم العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة من خلال تفاعلات التهابية من أصول مختلفة ، والتليف الرئوي مجهول السبب ، والتهاب الكبد B ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، والإيدز. تشمل الأمراض التي يلجأون فيها إلى مساعدة هذه العناصر أيضًا الذئبة الحمامية الجهازية ومرض الزهايمر والحثل العضلي وردود الفعل التحسسية. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة فعالة في التصلب المتعدد والسكري وأمراض أخرى.

انتشار الأموال في سوق الأدوية

منذ منتصف التسعينيات من القرن الماضي وحتى الوقت الحاضر ، تمت الموافقة على أكثر من 30 دواء ، والتي تشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. في البداية ، تسببت سلامة وموثوقية التقنيات وطرق إنتاج الأموال في بعض المخاوف بين المتخصصين. تعمل الآن العديد من شركات الأدوية على ابتكار الأدوية ، والتي ستشمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.تؤكد مراجعات عدد من الباحثين فعالية وسلامة هذه الصناديق. وهذا ما تؤكده حقيقة أنه يوجد اليوم حوالي 300 دواء من هذا القبيل قيد التطوير في العالم.

تاريخ الاكتشاف

لأول مرة ، بدأت دراسة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في نهاية القرن التاسع عشر. منذ ذلك الوقت ، في أكثر من مائة عام ، تمكنت هذه العناصر من إحداث ثورة في الطب. لقد قلبوا بالكامل أفكار المتخصصين حول احتمالات التعرض للمخدرات.

المرحلة الأولى من البحث

في أواخر القرن التاسع عشر - أوائل القرن العشرين ، تم إجراء التحصين بالأجسام المضادة من أصل حيواني. لطالما اهتم الباحثون بالآليات المختلفة التي تعمل في جسم الإنسان. واحدة من أكثرها إثارة للاهتمام هي عملية تكوين أجسام مضادة مختلفة. هذه العناصر لها ميزة فريدة فيما يتعلق بالمواد الأجنبية (المستضدات). كان علماء البحث يهدفون إلى تحديد آلية هذه الأجسام المضادة.

من أولى الخطوات في تسليط الضوء على هذه المشكلة اكتشاف طرق للتخلص من الدفتيريا. هذا السؤال شغله مجموعة من العلماء من معهد علم الأمراض المعدية في برلين. وتجدر الإشارة إلى أن الدفتيريا في نهاية القرن التاسع عشر. تعتبر قاتلة. اقترح إميل بيرينغ (اختصاصي المناعة والجراثيم) أن علاج هذه الحالة المرضية يمكن أن يكون ناجحًا إذا ظهر رد فعل دفاعي طبيعي عن طريق تحييد السم الذي تفرزه بكتيريا الدفتيريا. بالاشتراك مع العالم الياباني Kitasato ، وجد Behring أن مضاد السموم (المصل) من الحيوانات المحصنة يمكن إعطاؤه لحماية الحيوانات غير المحصنة.

في عام 1894 في ألمانيا ، خلال وباء الدفتيريا الذي أودى بحياة حوالي 50000 طفل ، تم صنع أول 25000 جرعة من مضادات السموم. حصل Behring على جائزة نوبل عام 1901 لتطويره مصل اللبن. ومع ذلك ، في ذلك الوقت ، كانت فعالية مضاد السموم منخفضة للغاية. كان هذا بسبب حقيقة أن إنتاج الأجسام المضادة يتم بواسطة الجسم ليس من شخص ، بل من حيوان.نتيجة لذلك ، تم تطوير المناعة السلبية فقط. بالإضافة إلى ذلك ، كان من الضروري إعطاء الترياق مباشرة بعد الإصابة ، وإلا فإنه لم يكن مستحسنًا وليس له أي تأثير على الإطلاق.

تم استخدام العلاج المضاد للمصل في البشر أيضًا بواسطة Jules Héricour و Charles Richet. من خلال تحصين الحيوانات بأنسجة الساركوما ، قاموا بحقن المصل في جسم الأشخاص المصابين بالسرطان. بحلول منتصف الثلاثينيات من القرن العشرين. توقف الإدخال العملي لوسائل تكوين المناعة السلبية. كان هذا بسبب اكتشاف المضادات الحيوية ذات طيف واسع من النشاط.

تطبيق الأجسام المضادة وحيدة النسيلة
تطبيق الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

فك تشفير بنية MAT

بحلول الثلاثينيات من القرن الماضي ، بدأت أجهزة الطرد المركزي الخاصة في الظهور. بفضل هذه المجاميع ، تم تحقيق فصل الأجسام المضادة حسب الحجم والشحنة الكهربائية.ومع ذلك ، كان فك الشفرة اللاحق صعبًا للغاية. ويفسر ذلك بالحجم الكبير للأجسام المضادة التي تجاوزت أبعاد جزيئات البروتين بعشرين مرة. تم بالفعل فك رموز هياكل الأخير بحلول ذلك الوقت.

بحلول عام 1962 ، بناءً على العديد من الدراسات التي أجراها العديد من العلماء ، وصف رودني بورتر التركيب الأساسي للأجسام المضادة. أصبح معروفًا أنها تتكون من سلسلة ثقيلة وخفيفة. بعد ذلك ، تم تحديد تسلسل 1.3 ألف من الأحماض الأمينية. كانت جزءًا من سلسلة البروتين في الجسم المضاد ، التي تنتجها خلايا الورم النقوي (السرطان). في ذلك الوقت ، كان هذا هو الحد الأقصى لفك تشفير تسلسل الأحماض الأمينية. في عام 1972 ، من أجل هذه الدراسات ، مُنحت جائزة نوبل لبورتر وإيدلمان ، العالم الذي تم تنفيذ هذا العمل معه. بناءً على نتائج البحث ، تم تحديد أن شكل الجسم المضاد يتم تقديمه في شكل الحرف Y. الجزء السفلي منه هو السلسلة الثقيلة. له بنية ثابتة للأجسام المضادة المختلفة.الجزء العلوي من العنصر هو سلاسل الضوء. بسبب هذا الأخير ، يرتبط المستضد والجسم المضاد ، بالإضافة إلى تحييدهما اللاحق.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التصلب المتعدد
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التصلب المتعدد

تطوير تكنولوجيا التوليف الأولية

بحلول سبعينيات القرن الماضي ، كان عدد من الجوانب المهمة لآلية تكوين وإنتاج الأجسام المضادة لدى البشر معروفًا بالفعل. لذلك ، كان من الممكن الكشف عن أن الخلايا الليمفاوية B متورطة في هذه العملية. علاوة على ذلك ، يمكن لكل منهم تطوير جسم مضاد واحد فقط. تتميز الخلايا اللمفاوية البائية بالتضاعف. ونتيجة لذلك ، فإنها تنتج أجسامًا مضادة وحيدة النسيلة متطابقة في البنية ، أي مشتقة من خلية واحدة. تم إنتاج العناصر بنفس المعدل ، ولكن في ظل ظروف معملية ، بواسطة Koehler و Milstein في عام 1975. بحلول ذلك الوقت ، تمت دراسة قدرة خلايا الورم النقوي على إنتاج هياكل مماثلة لها بسرعة. في الوقت نفسه ، كان من الممكن أيضًا عزل العناصر المنتجة للأجسام المضادة من جسم الحيوانات.

كانت هناك عدة مراحل في تقنية Koehler و Milstein. تم أخذ الفأر كحيوان تجريبي. في البداية ، طورت مناعة ضد المستضد. بعد ذلك ، تم عزل الخلايا المنتجة للأجسام المضادة من طحال الفأر. تم دمجها مع عناصر المايلوما باستخدام تقنية خاصة. كانت النتيجة ورم هجين. خلاياها بأعداد كبيرة وتوليف باستمرار أجسامًا مضادة موجهة إلى مستضد معروف. أصبحت هذه التقنية ثورية. بفضلها ، أصبح من الممكن الحصول على أجسام مضادة تتوافق بدقة مع بنية معينة. بعد ذلك ، تم تحسين هذه التكنولوجيا.

في عام 1984 ، حصل Milstein و Köhler و Jerne (عالم مناعة من الدنمارك) على جائزة نوبل لعملهم ومشاركتهم في إنتاج الأجسام المضادة التي يمكن استخدامها في أبحاث التشخيص وتطوير الأدوية. بمرور الوقت ، تم تطوير تقنيات أخرى. لقد جعلوا من الممكن تحسين عملية تخليق الأجسام المضادة من خلال تطوير طرق لإعادة تركيب الحمض النووي ، واستنساخ الخلايا ، والتطورات الأخرى في الهندسة الوراثية.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المتوافقة مع البشر
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المتوافقة مع البشر

تطبيقات الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

المحاولات الأولى لتنفيذ إدخال العناصر المصنعة صناعيا من الخلايا الحيوانية كانت محفوفة بالصعوبات. نحن نتحدث عن دراسات أجراها ستاشينكو ونادلر في عام 1979. قاموا بإدخال أجسام مضادة وحيدة النسيلة تم تصنيعها من خلايا الفئران. تم توجيه العناصر ضد المستضدات المنتجة على سطح الهياكل السرطانية. ولكن خلال هذه العملية ، وجد أن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في الفئران ترتبط بشظايا الورم إلى حد ما. ينظر إليهم الجسم على أنهم أجانب. في عام 1986 ، ظهر دواء جديد. ساهمت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجودة فيه في تخفيف رفض الكلى المزروعة. هذه الأداة كانت تسمى "Orthoclon OKTZ". كان له تأثير انتقائي مثبط للمناعة.كان الدواء من أصل حيواني ، تم تصنيعه عن طريق الأورام الهجينة من الفئران ، والتي تم الحصول عليها عن طريق اندماج المايلوما والخلايا اللمفاوية البائية. ومع ذلك ، بعد وقت قصير من دخول الدواء إلى السوق ، أصبح من الواضح أن العلاج طويل الأمد بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة يفقد فعاليته بمرور الوقت. كان هذا بسبب حقيقة أن البروتينات الحيوانية هي مناعة للبشر. بمعنى آخر ، ينظر إليها الجسم على أنها غريبة. وبسبب هذا ، تبدأ العناصر المضادة للفأر ذات الطبيعة البشرية (HAMA) في التكوُّن في المرضى الذين يُحقنون بأجسام مضادة للفأر. لها تأثير معادل.

إنشاء هياكل خيالية

منذ بداية التسعينيات من القرن الماضي ، تم استخدام طريقة جديدة لإنتاج الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. بناءً على التقنيات البيولوجية الجزيئية وإعادة تركيب الحمض النووي ، تم إنشاء هياكل خيمرية. في نفوسهم ، تم استبدال جزء من جزيء فأر ، باستخدام طرق الهندسة الوراثية ، بموقع من أصل بشري.بقي الجزء المتبقي حيوانًا. نظرًا لحقيقة أن تسلسل البروتين يتكون من هياكل من أصل بشري بنسبة 75 ٪ ، ظهر عدد أقل بشكل ملحوظ من HAMAs في المرضى الذين تم حقنهم بأجسام مضادة وحيدة النسيلة متوافقة مع البشر. بعد ذلك ، تم إطلاق أدوية مثل Rituxan و Mabthera ، والتي تم وصفها للسرطان ، و Remicade لمرض كرون ، و Simulect لمنع رفض زرع الكلى الحاد ، و Reopro للوقاية من النوبات القلبية الحادة والذبحة الصدرية. كل هذه الأدوية تحتوي على أجسام مضادة خيمرية وحيدة النسيلة.

لمرض الصدفية وسرطان المعدة والثدي ، بدأ إنتاج الأدوية بعد ذلك بقليل. بعد تطوير الهياكل الوهمية ، انخفضت بشكل كبير الحاجة إلى اللجوء إلى مساعدة العناصر الحيوانية. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يتم وصف الأدوية التي تحتوي على أجسام مضادة للفئران بشكل مبرر.

اليوم ، هناك ثلاثة منتجات معتمدة طبيًا تحتوي على تركيبات حيوانية.وتشمل هذه ، على وجه الخصوص ، العقار المعروف بالفعل "Orthoclon OKTZ" ، بالإضافة إلى صندوقي "Bexar" و "Zevalin". الأخيرين هما أجسام مضادة للفأر تحمل علامات إشعاعية. وتتمثل مهمتها في نقل النظائر المشعة إلى هياكل الأورام اللمفاوية. إن وجود ملصق مشع يجعل من الممكن استخدام هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بكميات صغيرة. في هذا الصدد ، فإن الاستمناع ، الذي يرجع إلى التسلسل الحيواني ، ليس مهمًا جدًا في هذه الحالة. من بين أمور أخرى ، فإن وجود الأجسام المضادة للفئران فقط في الأدوية يجعلها أكثر فاعلية إلى حد ما. ويفسر ذلك حقيقة أن الهياكل الخيمرية يمكن أن ترتبط ليس فقط بالعناصر المستهدفة ، ولكن أيضًا بالخلايا الطبيعية وتؤذيها. تمت الموافقة على عقار آخر يعتمد على هياكل الفئران والفئران اليوم. انها تسمى "Remmovab". يوصف دواء للاستسقاء الخبيث.

العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة
العلاج بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة

أدوية جديدة

بحلول نهاية التسعينيات ، وبمساعدة طرق الهندسة الوراثية ، تمكن الباحثون من تقليل حجم تسلسل الأحماض الأمينية الحيوانية في الأجسام المضادة المركبة صناعياً. نتيجة لذلك ، تم الحصول على هياكل جديدة تسبب في تكوين NAMA في البشر بدرجة أقل. منذ ذلك الوقت ، ظهرت العديد من المنتجات الجديدة في سوق الأدوية. على وجه الخصوص ، تشمل هذه الأدوية مثل Zenapax (موصى به لمنع رفض زرع الكلى) ، Herceptin (الموصوف للسرطان في الغدد الثديية والمعدة) ، Xolair (لالتهاب الأنف الموسمي التحسسي والربو القصبي التأتبي). يستخدمون أجسامًا مضادة وحيدة النسيلة جديدة. أصبحت أدوية الصدفية تطورًا جديدًا آخر للباحثين. على وجه الخصوص ، تم إطلاق عقار مثل Raptiva.

تطورات العقد الماضي

في 2000s ، تم تحسين تقنيات الهندسة الوراثية. بفضل هذا ، كان من الممكن الحصول على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية. مع الصدفية والأمراض السرطانية والربو التأتبي وأمراض أخرى ، بدأ وصف أدوية الجيل الجديد. اليوم ، غالبًا ما يتم تطوير هذه الأدوات باستخدام تكنولوجيا الحيوانات المعدلة وراثيًا. في هذه الحالة ، نحن نتحدث عن الفئران التي تم تربيتها بشظايا من الحمض النووي الغريب. أيضا ، يتم التطوير باستخدام فيروسات العاثية.

أمراض خطيرة

من الصعب المبالغة في تقدير أهمية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للبشرية. أصبحت الاستعدادات لمرض الصدفية تقدمًا حقيقيًا في الطب. اليوم ، هناك العديد من الأدوية التي تهدف إلى القضاء على هذه الحالة المرضية. حاليًا ، يتم علاج الصدفية بأضداد وحيدة النسيلة باستخدام الأدوية التالية:

  • Daclizumab و Basiliximab. عمل هذه الأدوية موجه ضد جزيء CD25
  • يعني h3D1 و h1F1. تحتوي على أجسام مضادة متوافقة مع البشر. يتم توجيه عملهم ضد جزيئات CD86 و CD80. في سياق التجارب السريرية ، لوحظ فعالية عالية وتحمل جيد إلى حد ما لهذه الأدوية.
  • "افاليزوماب". هذا الجسم المضاد وحيد النسيلة موجه ضد جزيء CD11a.
  • "Alefacept" هو بروتين قابل للذوبان. يحتوي هيكلها على جزيئين ، ينتج عن تفاعلهما إشارة تنشط الخلايا الليمفاوية.
  • "Clenoliximab". هذا العلاج موجه ضد CD4. يوصف ليس فقط لمرض الصدفية ، ولكن أيضًا لمرض السكري.
  • "ابراتوزوماب". يحارب الدواء الخلايا اللمفاوية البائية.
  • "Anakinra" هو مناهض لمستقبلات الإنترلوكين المصطنع. عند اختراقه للجسم ، فإنه يرتبط بـ IL-1 ويمنعه من الاتصال بمستقبلاته. وهذا بدوره يقلل من الاستجابة الالتهابية.
  • دواء الأجسام المضادة وحيدة النسيلة
    دواء الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

مرض شائع آخر اليوم هو التصلب المتعدد. هذا مرض مزمن من أمراض المناعة الذاتية يظهر في منتصف العمر وصغره - من 15 إلى 40 عامًا. بدأ وصف بعض الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في مرض التصلب المتعدد عن طريق الصدفة تقريبًا. على سبيل المثال ، علاج "Alemtuzumab". يوصى بهذا الدواء لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية التائية وسرطان الدم الليمفاوي المزمن. بمرور الوقت ، بدأ الأطباء في ملاحظة التأثير الإيجابي لهذا الجسم المضاد أحادي النسيلة على مرضى التصلب المتعدد. تم تأكيد فعالية الأداة لاحقًا من خلال الدراسات التي انتهت في عام 2008. ومع ذلك ، فإن الدواء له عدد من الآثار الجانبية الخطيرة. على وجه الخصوص ، نحن نتحدث عن ردود الفعل التحسسية والمضاعفات المعدية وأمراض المناعة الذاتية المرتبطة في معظم الحالات بضعف الغدة الدرقية.لهذا السبب ، وفقًا لعدد من الخبراء ، لا يمكن استخدام عقار "Alemtuzumab" إلا كعلاج بديل لأولئك المرضى الذين لم يتم مساعدتهم من خلال التدابير القياسية. في حالات نادرة للغاية ، يتم تعيينه كقاعدة.

مجالات بحث واعدة

وضع العلماء-المطورون لأنفسهم مهمة عاجلة - لإنشاء مرشح مغناطيسي مناعي ، وهو نوع من المواد الماصة. الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المرتبطة بالبنى المجهرية المغناطيسية والموجودة في مجال مغناطيسي قادرة على استخراج الخلايا ذات النوعية العالية ، على سبيل المثال ، من الورم أو نخاع العظام. بعد ذلك ، يتم فصل الفلتر ، ولم يتبق سوى الأجزاء المستخرجة. باستخدام هذه الطريقة ، من الممكن ربط الخلايا الخبيثة والقضاء عليها والحصول على خلايا سليمة من نخاع العظم. في حالة الاضطرابات المكونة للدم ، يتم إدخالها في جسم المريض نفسه.

المشكلات الحالية

في روسيا ، يتم حاليًا تطوير حوالي عشرة أدوية تعتمد على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.ومع ذلك ، يواجه العلماء اليوم العديد من المهام الهامة. واحد منهم هو حل مشكلة المناعة الدوائية. تحتوي العديد من المستحضرات على أجسام مضادة بشرية. إنها بالتأكيد تقلل من المناعة ، لكنها لا تقضي عليها تمامًا. هذا لأن نظام الدفاع البشري قادر على إنتاج أجسام مضادة ضد أي جسم مضاد علاجي.

مشكلة أخرى هي الحجم الكبير نوعًا ما لجزيئات MAT. في هذا الصدد ، لا يمكنهم اختراق الخلايا أو عمق الأنسجة. الأدوية غير مخصصة للإعطاء عن طريق الفم. هذا يرجع إلى حقيقة أنه من أجل تحقيق التأثير المطلوب ، يجب أن يتجاوز تركيز الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عدد الأهداف بعدة آلاف من المرات. لذلك ، يهتم العلماء اليوم بتطوير الأدوية التي من شأنها أن تجمع بين جميع الخصائص المفيدة لـ MAT والأدوية الجزيئية الصغيرة.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمرض الصدفية
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لمرض الصدفية

اكتشافات مهمة

أحد آخر التطورات في مجال صناعة الأدوية على أساس MAT هو تكوين فروع خاصة. لديهم خصائص الأجسام المضادة ، لكن وزنها الجزيئي صغير نسبيًا. هذا يسمح لهم بالتغلغل أعمق في الأنسجة.

تطور آخر هو الأجسام النانوية. هذه الأدوات مستقرة للغاية. هذا يسمح باستخدامها محليًا وداخليًا.

اتجاه آخر حديث للغاية هو تطوير الأجسام المضادة للمجال. يجب أن تتوافق مع أقسام مختلفة من سلسلة الهياكل البشرية الخفيفة والثقيلة وأن تكون أصغر بعشر مرات من المعتاد. يمكن استخدام هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة عن طريق الاستنشاق أو عن طريق الفم.

الخلاصة

تعتبر التكلفة العالية والمدة العالية لعملية التصنيع عقبة كبيرة أمام استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. ومع ذلك ، لا يتوقف العلماء عن العمل على إنشاء تقنيات جديدة من شأنها أن تسمح بإنتاج الأدوية في وقت متسارع وبسعر مناسب.بشكل عام ، يقول الخبراء أنه في المستقبل القريب ، ستتوسع بشكل كبير مجموعة الأمراض التي يمكن علاجها بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة.

موصى به: